突变特征分析

Sigminer与COSMIC突变特征

王诗翔 副教授
中南大学生物医学信息系

2026-04-23

课程大纲

本讲内容

  1. 突变特征概念
  2. SBS分类体系
  3. 分析方法原理
  4. NMF分解
  1. COSMIC数据库
  2. Sigminer安装
  3. 特征提取流程
  4. 结果解读

第1部分：突变特征理论

1.1 突变特征定义

突变特征（Mutational Signature）：不同突变过程产生的独特突变类型组合

突变过程来源

  • DNA复制错误
  • 外源/内源诱变剂
  • DNA修复缺陷
  • 酶促修饰

1.2 突变特征分类

类型 全称 描述
SBS Single Base Substitution 单碱基替换（96种）
DBS Double Base Substitution 双碱基替换
ID Insertion/Deletion 小插入缺失
CN Copy Number 拷贝数变异

1.3 SBS 96分类原理

分类方法：

  • 6种替换：C>A, C>G, C>T, T>A, T>C, T>G
  • 16种上下文：前后各一个碱基
  • 总数：6 × 16 = 96种
示例：序列 ...ACGT... 中 C>T 突变
       ↓ ↓ ↓
       A C G → A[C>T]G 类别

1.4 生物学意义

反映机制

  • DNA损伤类型
  • 修复能力
  • 环境暴露

应用场景

  • 病因学研究
  • 肿瘤分类
  • 治疗决策

第2部分：分析方法

2.1 两类分析策略

策略 描述 适用场景
De novo 从数据提取新特征 探索研究
Refitting 拟合已知特征 病因分析

2.2 NMF分解原理

数学表达：

\[M \approx W \times H\]

  • M：样本×突变类型矩阵
  • W：样本×特征贡献
  • H：特征×突变类型谱

2.3 特征数量选择

评估指标

  • 误差曲线
  • 稳定性评分
  • 生物学可解释性

选择原则

  • 误差最小
  • 稳定性最优
  • 特征有意义

第3部分：COSMIC数据库

3.1 COSMIC介绍

网址：https://cancer.sanger.ac.uk/signatures/

数据库内容

  • 所有已知突变特征谱图
  • 特征病因解释
  • 癌症类型分布
  • 分析工具推荐

3.2 常见SBS特征

特征 可能病因 突变特点
SBS1 年龄（脱氨） C>T in CpG
SBS2 APOBEC C>T/G at TpC
SBS4 吸烟 C>A为主
SBS7 UV照射 C>T为主
SBS13 APOBEC 类似SBS2

3.3 特征命名规范

  • SBS + 数字：单碱基替换
  • DBS + 数字：双碱基替换
  • ID + 数字：插入缺失
  • CN + 数字：拷贝数

第4部分：Sigminer使用

4.1 Sigminer安装

# 从 CRAN 安装
install.packages("sigminer")

# 或从 GitHub 安装最新版
devtools::install_github("ShixiangWang/sigminer")

library(sigminer)

4.2 Sigminer文档

  • GitHub：https://github.com/ShixiangWang/sigminer
  • Book：https://shixiangwang.github.io/sigminer-book/

4.3 分析流程

数据准备 → 突变矩阵 → 特征提取 → 可视化 → 解读
    ↓          ↓           ↓
  MAF       sig_tally   sig_extract

4.4 构建突变矩阵

library(sigminer)
library(maftools)

# 读取MAF数据
laml <- read.maf(maf = "sample.maf")

# 构建突变矩阵
mt_tally <- sig_tally(laml, mode = "SBS")

4.5 De novo特征提取

# 提取特征
sig_result <- sig_extract(
    mt_tally,
    n_sig = 2:8,    # 特征数量范围
    cores = 1,      # CPU核心数
    n_iter = 20     # 迭代次数
)

# 查看最佳特征数
sig_result$n_sigs

4.6 特征可视化

# 特征谱图
show_signature_profile(sig_result)

# 样本贡献
show_signature_exposure(sig_result)

# 贡献热图
show_signature_heatmap(sig_result)

第5部分：结果解读

5.1 特征谱图解读

解读要点

  • 高峰位置反映突变偏好
  • 与COSMIC比对识别病因
  • 考虑生物学背景

常见模式

  • C>T in CpG → 年龄相关
  • C>A为主 → 吸烟
  • TpC上下文 → APOBEC

5.2 特征贡献解读

主要特征 推断病因
SBS1/SBS5高 年龄相关
SBS2/SBS13高 APOBEC活性
SBS4高 吸烟暴露

5.3 生物学意义推断

提示

应用场景：

  • 病因追溯：识别致癌因素
  • 分类诊断：肿瘤亚型划分
  • 治疗决策：预测治疗响应

第6部分：特征拟合

6.1 拟合到COSMIC

# 特征拟合
fit_result <- sig_fit(
    mt_matrix,
    sig_index = "cosmic_v3_sbs",
    type = "SBS"
)

# 查看拟合结果
fit_result$exposure

6.2 拟合vs提取对比

方面 De novo Refitting
依赖性 不依赖已知 需要参考库
新发现 可发现新特征 仅已知特征
解读 需后续比对 直接可解读

总结

本讲要点

  1. 突变特征 — 突变过程的”指纹”
  2. SBS分类 — 96种突变类型
  3. 分析方法 — De novo和Refitting
  4. NMF原理 — 矩阵分解提取特征
  5. COSMIC — 突变特征参考数据库
  6. Sigminer — 特征分析R包

谢谢！

联系方式

📧 wangshx@csu.edu.cn 🌐 https://wanglabcsu.github.io/

参考资料

  1. Alexandrov LB et al. The repertoire of mutational signatures in human cancer. Nature. 2020
  2. COSMIC Signatures：https://cancer.sanger.ac.uk/signatures/
  3. Sigminer Book：https://shixiangwang.github.io/sigminer-book/