基因组突变概述

突变类型、检测方法与生物学意义

王诗翔 副教授
中南大学生物医学信息系

2026-04-23

课程大纲

本讲内容

  1. 遗传物质结构
  2. 基因组突变定义
  3. 突变类型与分类
  4. 突变来源与影响
  1. 突变检测方法
  2. dN/dS比值分析
  3. 肿瘤演化概念
  4. 突变特征简介

第1部分：遗传物质基础

1.1 DNA结构

DNA（脱氧核糖核酸） 是生物体的遗传物质，由两条互补链组成双螺旋结构

DNA基本组成

  • 核苷酸：磷酸基团 + 脱氧核糖 + 碱基
  • 四种碱基：腺嘌呤(A)、胸腺嘧啶(T)、鸟嘌呤(G)、胞嘧啶(C)
  • 碱基配对：A-T（2个氢键）、G-C（3个氢键）

1.2 基因结构

基因组成

  • 启动子：转录起始控制区
  • 外显子：编码蛋白质序列
  • 内含子：非编码序列
  • 终止子：转录终止信号

转录翻译过程

DNA → mRNA → 蛋白质
  ↓      ↓
转录   翻译
  • 转录：RNA聚合酶催化
  • 剪接：去除内含子
  • 翻译：核糖体合成蛋白

1.3 基因组

基因组：一个生物体所有遗传物质的总和

生物 基因组大小 基因数量
人类 ~3×10⁹ bp ~20,000
小鼠 ~2.7×10⁹ bp ~23,000
大肠杆菌 ~4.6×10⁶ bp ~4,000

第2部分：突变概念

2.1 突变定义

突变：DNA或基因结构发生改变，导致功能异常的过程

突变的影响

  • 可能导致蛋白质合成错误
  • 引发疾病或改变性状
  • 对生物进化至关重要

2.2 突变来源

内部突变（自发）

  • DNA复制错误
  • 细胞分裂过程
  • 对进化有意义

外部突变（诱发）

  • 化学物质（致癌物）
  • 物理因素（UV、辐射）
  • 与DNA发生反应

警告

经典案例：镰状细胞贫血 — 有害但有疟疾保护作用

2.3 突变作用的双面性

效应 描述 示例
有益 提供新特征，帮助生存 抗药性、适应环境
有害 导致疾病，影响后代 癌症、遗传病
中性 无明显影响 沉默突变

第3部分：突变类型

3.1 DNA水平突变

点突变

类型 描述 影响
SNP 单碱基替换 最常见
转换 A→G, C→T 同类碱基替换
颠换 A→C/T, G→C/T 不同类碱基替换

插入/缺失（Indel）

  • 小片段插入或缺失
  • 可能导致移码突变
  • 通常 < 50bp

3.2 蛋白水平突变效应

分类

  • 沉默突变：不改变氨基酸
  • 错义突变：改变氨基酸
  • 无义突变：产生终止密码子
  • 移码突变：改变阅读框

影响程度

沉默突变 → 无影响
错义突变 → 可能影响功能
无义突变 → 蛋白截短
移码突变 → 功能丧失

3.3 染色体水平突变

类型 描述 示例疾病
倒位 片段方向反转 血友病A
缺失 片段丢失 猫叫综合征
重复 片段复制 腓骨肌萎缩症
易位 片段转移 慢性粒细胞白血病

第4部分：突变检测

4.1 检测技术发展

技术 原理 应用场景
Sanger测序 单个DNA片段测序 验证、小规模
NGS 高通量并行测序 大规模、全基因组
PCR 目标片段扩增 快速检测
芯片 杂交检测 SNP筛查

4.2 NGS测序平台

Illumina（主流）

  • 边合成边测序（SBS）
  • 高准确度（>99.9%）
  • 适合全基因组、RNA-seq

其他平台

  • Ion Torrent：半导体测序
  • PacBio：长读长测序
  • Nanopore：实时测序

4.3 突变检测流程

样本DNA → 文库制备 → NGS测序 → 数据分析 → 突变鉴定
                      ↓
                 比对 → 变异检测 → 注释 → 筛选

关键质控点：

  • 测序深度（>30X）
  • 比对率（>90%）
  • 质量分数（Q30 > 85%）

第5部分：dN/dS分析

5.1 dN/dS概念

定义：

  • dN：非同义替换率
  • dS：同义替换率
  • dN/dS：选择压力指标

5.2 dN/dS解读

dN/dS值 选择类型 含义
< 1 负选择 有害突变被淘汰
= 1 中性选择 无选择压力
> 1 正选择 有利突变保留

提示

应用：基因进化压力分析、癌症驱动基因识别

第6部分：肿瘤演化

6.1 肿瘤演化概念

肿瘤是一个不断演化的系统

特点

  • 高基因组不稳定性
  • 突变积累驱动进展
  • 不同克隆竞争
  • 治疗压力选择

6.2 肿瘤演化分析方法

系统发育树

  • 构建克隆关系
  • 分析演化轨迹
  • 识别驱动事件

克隆结构推断

  • 突变频率分析
  • 亚克隆识别
  • 空间分布

第7部分：突变特征

7.1 突变特征概念

突变特征：不同突变过程产生的独特突变类型组合

突变过程来源

  • DNA复制错误
  • 外源/内源诱变剂
  • DNA修复缺陷
  • 酶促修饰

7.2 突变特征分类

类型 全称 描述
SBS Single Base Substitution 单碱基替换
DBS Double Base Substitution 双碱基替换
ID Insertion/Deletion 小插入缺失
CN Copy Number 拷贝数变异

7.3 SBS 96分类

分类方法：

  • 6种替换类型 × 16种上下文组合 = 96种
示例：C>T 突变在 ACG 上下文 → A[C>T]G

注记

生物学意义：反映DNA损伤机制和环境因素

总结

本讲要点

  1. 突变定义 — DNA结构改变，影响功能
  2. 突变类型 — SNP、Indel、SV、染色体变异
  3. 突变效应 — 有益、有害、中性
  4. 检测技术 — NGS为主流方法
  5. dN/dS分析 — 选择压力评估
  6. 肿瘤演化 — 克隆选择过程
  7. 突变特征 — 突变过程的”指纹”

谢谢！

联系方式

📧 wangshx@csu.edu.cn 🌐 https://wanglabcsu.github.io/ 🐙 https://github.com/WangLabCSU

延伸阅读

  1. Alexandrov LB et al. Signatures of mutational processes in human cancer. Nature. 2013
  2. Stratton MR et al. The cancer genome. Nature. 2009
  3. Vogelstein B et al. Cancer genome landscapes. Science. 2013